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    Nectin家族與腫瘤免疫治療(下)
    2021-05-12 訪問次數:75
    ? ? ? ?上期推送,我們給大家介紹了Nectin家族的CD155、CD112和CD226,并介紹了它們與腫瘤的臨床相關性,以及受體-配體間相互作用對免疫細胞的調控。本期,我們將介紹Nectin家族的其他成員:TIGIT、CD96和CD112R,以及與Nectin家族相關的免疫療法、患者選擇和生物標志物策略。
    ★?TIGIT(WUCAM/VSTM3/VSIG9)
    ? ? ? ?與CD226不同,TIGIT在CD8+T細胞、腫瘤浸潤T細胞和腫瘤浸潤NK細胞表面的表達均有高度上調。對于人類腫瘤組織的單細胞RNA測序也表明,TIGIT在腫瘤浸潤T淋巴細胞表面與其他免疫檢查點受體,如TIM-3、LAG3、CTLA-4和PD-1等分子共表達,同時它的轉錄水平上調與慢性炎癥和腫瘤中,T細胞的耗竭都有一定程度的關系。TIGIT胞內的ITT和ITIM基序可能是其介導抑制性信號傳導的主要原因,阻斷TIGIT信號傳導可以促進CD8+T細胞的功能。在TIGIT敲除小鼠模型中,Treg細胞對免疫的抑制作用降低,表面無TIGIT表達的Treg細胞對Th1和Th17細胞的抑制功能也有一定程度的下調。
    ? ? ? ?與TIGIT相關的抗體藥物在免疫治療方面取得了一定的積極進展(表1),進展最快的是Genentech的Tiragolumab,在非小細胞肺癌這一適應癥中領先進入了臨床Ⅲ期試驗。針對TIGIT的拮抗作用有望逆轉TIGIT下游對免疫細胞的抑制信號,同時間接增強CD226下游的共刺激信號傳導。在多種小鼠模型和人淋巴細胞體外實驗中,TIGIT的拮抗劑都具有增強效應T細胞和NK細胞功能的作用。
    表1 目前處于臨床階段的TIGIT抗體及其IgG亞型
    ? ? ? ?有研究表明,Fc受體的功能,如鼠IgG2a和人IgG1,在TIGIT抗體中也起到一定作用(圖1)。在小鼠模型中,在抗體介導的細胞毒性作用(ADCC)和抗體介導的細胞吞噬作用(ADCP)存在的情況下,抗TIGIT抗體可以介導腫瘤浸潤Treg細胞的清除,并增強針對Treg細胞上表達靶點的抗體(如抗CTLA-4、GITR、OX40、4-1BB抗體)的效力。同時有證據表明,TIGIT和CTLA-4抗體通過APC細胞上激活的FcγR可以對T細胞突觸進行調節,進一步闡明了具有Fc功能的TIGIT抗體在免疫治療中發揮功能的機制。但Treg細胞并非唯一對ADCC和ADCP敏感的免疫細胞,過度的Fc效應作用可能引起效應T細胞的耗竭并降低PD-1等免疫療法的功效,需要在二者之間尋求平衡。正在開發中的TIGIT抗體包括IgG1、IgG4等多種IgG亞型和經工程改造Fc的亞型,其中,針對Treg和耗竭T細胞清除方面的積極數據可能為非巖藻糖基化的IgG1型抗體(增強ADCC作用)提供有力支持。相反,關于效應T細胞的清除和TIGIT的激活方面的證據可能使研究熱點轉向Fc共刺激信號弱的IgG型抗體。

    圖1 抗TIGIT抗體的作用機制 a)阻斷作用 b)ADCC/ADCP/CDC作用 c)調節T細胞突觸及APC
    ★?CD96(TACTILE)
    ? ? ? ?與TIGIT類似,CD96在多種實體瘤的腫瘤浸潤T淋巴細胞和NK細胞上表達上調。在大腸癌中,CD96在腫瘤組織浸潤的T淋巴細胞表面選擇性表達上調,而在腫瘤相關基質中未觀察到這一現象,提示CD96的表達調控與抗原暴露或腫瘤微環境(TME)中的其他因素有關。在肝癌患者的腫瘤組織中,CD96+的腫瘤浸潤NK細胞數量、占比和表面CD96表達水平顯著上調,CD96+的NK細胞功能受損,IFNγ、TNF-α、T-bet、IL-15、穿孔素和顆粒酶B等與NK細胞活化和功能相關的基因表達水平均有下調。腫瘤組織高表達CD96和CD155,與肝癌患者的生存期減短和預后不良相關。
    ? ? ? ?CD96對免疫系統調控的機制復雜。研究表明,CD96可以介導NK細胞對CD155表達細胞的粘附作用。但是,在CD96敲除小鼠模型中,效應細胞接受IL-12、IL-18或LPS的刺激后會產生更多的IFN-γ;CD96敲除小鼠對甲基膽固醇致癌物誘導的原發腫瘤具有抗性,且較不易發生移植B16F10腫瘤細胞的肺轉移,這些證據提示CD96是一個共抑制信號分子。
    ? ? ? ?最近的一項研究提供了CD96可能是一個共刺激分子,而不是一個共抑制分子的新證據,這引發了新的問題。研究者在體外實驗中發現,在CD3信號存在的情況下,抗CD96的作用可以激活T細胞的增殖和細胞毒性,同時激活MEK-ERK信號通路,這與抗CD226和抗CD28這兩種共刺激分子的結果一致。并且,在CD96敲除的小鼠模型或接受了CD96阻斷抗體治療的小鼠中,T細胞會向效應T細胞方向分化。CD96可作為共刺激信號分子這一發現意義重大,因為腫瘤浸潤淋巴細胞表面的CD226表達通常下調,同時CD96的表達上調,這為CD96激動劑治療策略提供了臨床相關性支持和理論基礎。然而,這一發現需要進一步的證據進行證實和說明,使其與以往的數據相吻合。同時,因為小鼠和人的CD96僅僅在胞內的ITIM基序相同,人的CD96具有額外的YXXM基序,所以在實驗中觀察到的這一現象也可能與種屬差異性有關。
    ? ? ? ?雖然小鼠模型中阻斷CD96的療法不如阻斷TIGIT可靠,但這一策略在對NK細胞和IFN-γ敏感的腫瘤模型中已被證實是有效的,同時與PD-1、CTLA-4和TIGIT的聯合治療也具有抗腫瘤療效。與抗TIGIT的阻斷型抗體類似,抗CD96療法的作用很大程度上取決于CD226的活化。將CD96與TIGIT聯用,可以更大程度地保證CD155與CD226結合,但是這一理論仍存在機制上的問題。
    ★?CD112R(PVRIG)
    ? ? ? ?在Nectin家族中,共抑制分子CD112R避免了其他成員的“混戰”,它僅僅識別CD112。與TIGIT和CD96類似,CD112R的胞內區域也包含一個ITIM基序,可以抑制TCR介導的信號傳導。NK細胞和NKT細胞表面的CD112R似乎是組成性的,并且CD112R在誘導活化的CD8+T細胞表面表達,在腫瘤細胞中,與PD-1和TIGIT共表達。與TIGIT類似,在小鼠模型中阻斷或敲除CD112R可以增強抗腫瘤作用。Compugen公司的COM701為目前進展最快的CD112R單抗,正在早期臨床實驗中,并有與PD-1和TIGIT抗體聯用的研究。
    ★?患者選擇與生物標志物策略?
    ? ? ? ?盡管TIGIT抗體臨床實驗中已經廣泛應用PD-L1這一標志物用于患者分群和選擇標準,但CD155可能是更適合Nectin家族抗體的生物標志物。最近有研究表明,轉移性黑色素瘤患者中CD155表達水平廣泛變化。CD155高表達與PD-1高表達和腫瘤浸潤T淋巴細胞相關,并會削弱對免疫檢查點抑制劑的響應,這一現象在PD-L1低表達的腫瘤中尤為明顯。這些數據說明CD155高表達的腫瘤患者可能更能受益于TIGIT或CD96抗體的治療,并且這一獲益是將CD155暴露于CD226的結果。腫瘤中CD112的表達類似于CD155,可能也可以預測患者對CD112R和TIGIT抗體的響應。需要注意的是,即使腫瘤細胞本身不表達或低表達CD155和CD112,這些配體也會通過引流淋巴結中的T細胞或APC細胞向腫瘤內部浸潤,在何種情形下患者最能從TIGIT、CD96或CD112R療法中受益則需要進一步的研究驗證。
    ? ? ? ?另一個問題是,在長期接受刺激、具有耗竭傾向的T細胞和NK細胞中,CD226的表達會下調,而這一現象是效應細胞功能受損的標志之一,可能對TIGIT、CD96和CD112R抗體的響應較弱,這使確定是否需要由CD226表達水平區分患者,以求獲得最佳響應水平變得至關重要。
    ★?總結?
    ? ? ? ?總而言之,雖然TIGIT抗體在臨床實驗中已經取得了一些成績,但Nectin家族信號通路的復雜性,以及靶向PD-1和CTLA-4以外的共抑制受體成功的經驗有限,使得靶向Nectin家族的免疫策略需要謹慎考慮。但不可否認這些靶點具有治療潛力,需進一步的調查和數據支持。

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    參考文獻
    [1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020).
    [2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020).


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