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    PD-(L)1在新輔助免疫治療中的應用
    2021-02-03 訪問次數:204
    ? ? ? ?新輔助治療通常指在主要治療手段如手術切除前,給予患者另外的治療手段。根據不同的腫瘤種類,輔助治療手段可能包括內分泌藥物、化療、放療及免疫藥物等。新輔助治療可以用于治療無法直接手術切除的腫瘤種類,病人預后也優于直接手術治療的患者。
    ? ? ? ?新輔助免疫治療就是使用免疫藥物作為輔助治療手段。相比術后使用免疫藥物,新輔助免疫治療優點有:可以大幅提升患者的系統性免疫,消除癌細胞沉積以避免腫瘤轉移,原位腫瘤能提供更多的TAA來激活免疫細胞。
    ? ? ? ?2018年,Forde在文獻中報道了第一例PD-1新輔助治療的效果[1]。實驗招募21名非小細胞肺癌患者,注射納武單抗4周后進行手術。切除的20個腫瘤中有9個發生病理緩解,其中有8名患者,在外周血中和腫瘤中均出現T細胞克隆的增加,尤其是特異性識別腫瘤相關新突變的T細胞。深入研究其中1名患者,發現這些新突變相關的T細胞在腫瘤微環境(TME)和腫瘤引流淋巴結(TDLN)內擴增后流入外周血,并且在腫瘤切除后還能留存數周。在小鼠實驗中也發現PD-(L)1的新輔助免疫治療能夠提升全身的免疫性。
    ? ? ? ?目前有兩種假說解釋這一現象(圖1)[2]。PD-(L)1檢查點抑制劑能促進TME內腫瘤特異性T細胞的增殖,這一增殖和激活主要是由腫瘤內的PD-L1+和PD-L2+DC細胞驅動。在給予藥物前,幼稚T細胞或T細胞已經致敏了腫瘤特異性抗原,然后分化成為腫瘤浸潤淋巴細胞。第二種可能,源于腫瘤內的DC細胞攜帶相關抗原至TDLN,以一種無效或者耐受性的方式將抗原呈遞給T細胞。PD-(L)1在這一過程發揮作用,提高對腫瘤特異性T細胞的有效激活或者逆轉免疫耐受,激活的T細胞通過輸出淋巴管進入循環并進入組織。

    圖1. PD-(L)1在新輔助免疫治療中的兩種作用機制假說
    ? ? ? ?TDLN指腫瘤細胞通過淋巴管道所到達的淋巴結,它既是抗腫瘤免疫反應開始的地方,也是免疫系統對腫瘤免疫耐受的地方。它靠近原發腫瘤,免疫細胞通過引流淋巴結進入腫瘤并殺滅較強抗原性的腫瘤細胞,隨著TME向著免疫抑制轉化,免疫細胞開始出現異常,TDLN變成腫瘤細胞轉移的中轉站。
    ? ? ? ?近日,Floris Dammeijer在《Cancer Cell》上發表文章,研究在PD-(L)1治療中,TDLN對T細胞免疫的作用[3]。結果顯示,TDLN內富含腫瘤特異性PD-1+T細胞,這些細胞與PD-L1+常規樹突狀細胞(cDCs)緊密結合。TDLN局部給藥PD-L1抑制劑可以促進祖細胞耗盡的T細胞再播種,進而幫助控制腫瘤。在非轉移性的黑色素瘤患者中,研究者在TDLN而不是腫瘤中發現大量的PD-1/PD-L1相互作用,這些相互作用與較早的復發相關。

    一、TDLN內富含腫瘤特異性PD-1+T細胞
    ? ? ? ?研究人員向小鼠腹腔注射腫瘤細胞,比較TDLN和非TDLN后在TDLN內發現更多的腫瘤特異性CD8+T細胞,這些特異性T細胞與PD-1+CD8+T細胞之間有強相關性。
    ? ? ? ?為了更好理解TDLN內的腫瘤特異性PD-1+ T細胞,研究者在小鼠身上注射CD45.1+細胞,分別在腫瘤、外周血和淋巴結內采集細胞。結果表明,CD45.1+細胞首先在包括TDLN的第二淋巴組織中聚集,然后隨著循環系統進入血液,6天后進入腫瘤組織(圖2B)。這些早期效應T細胞在TDLN內可以被初步激活,表達細胞因子。

    2. T細胞先在TDLN激活,再遷移至腫瘤內 A.實驗設計 B.腫瘤、TDLN非TDLN內的CD45+細胞比例
    二、TDLN局部給藥PD-L1抑制劑可以促進祖細胞耗盡的T細胞再播種
    ? ? ? ?小鼠注射抗PD-L1藥物后,從腫瘤浸潤細胞中分離出一種具有干細胞特性的CD8+T亞群,證明PD-L1免疫檢查點抑制劑可以保留干細胞特性。FTY720是一種免疫抑制劑,阻斷淋巴結內的T細胞通過輸出淋巴管進入循環。PD-L1聯用FTY720后,檢測腫瘤浸潤淋巴細胞,T細胞PD-1+比例增加,CD4+和CD8+ TEXprog細胞的比例下降。這些結果表明,PD-L1抗體不僅可以復原TME內的T細胞功能,還可以增強TDLN內T細胞的致敏及激活作用。
    ? ? ? ?小鼠分別全身給藥和局部TDLN給藥PD-L1,分離出TIL后體外培養,比較培養前后、腫瘤同源抗原、抗PD-L1抗體添加對細胞的影響。局部給藥組培養后T細胞總量、腫瘤特異性T細胞明顯增加,PD-1+細胞和細胞增殖都高于同型對照組和全身給藥組。證明TDLN局部給藥可以緩解對T細胞的抑制作用,這些腫瘤特異性T細胞被轉運至腫瘤內,對腫瘤抗原展現出更高的響應能力。
    三、腫瘤特異性T細胞主要與PD-L1+ cDC(2)結合
    ? ? ? ?接下來,研究者把目光放在表達配體的髓樣細胞上。在TDLN內的髓樣細胞中檢測到高表達PD-L1,不表達或者低表達PD-L2;TME內的髓樣細胞細胞全部高表達PD-L2 。比起非TDLN,在TDLN內有更多的PD-L1+細胞,這些細胞主要為巨噬細胞和cDC2s。
    ? ? ? ?氯膦酸二鈉脂質體(CELs)是一種巨噬細胞清除劑,胸腔內注射低劑量的CELs,可針對性清除TDLN內的巨噬細胞,而cDC2細胞沒有變化。小鼠體內藥效實驗表明,CEL清除巨噬細胞并不影響抗PD-L1抗體的藥效。小鼠全身性給抗PD-L1藥物后,取TDLN組織觀察,染色結果顯示CD8+T細胞通常與PD-L1+DCs細胞重疊在一起。因此在TDLN內,免疫檢查點抑制劑通過PD-L1+ cDC(2)s來激活T細胞,而不是巨噬細胞。
    四、PD-1/PD-L1相互作用與患者預后相關
    ? ? ? ?研究者選取了二期黑色素瘤患者的腫瘤組織切片,其中19人在手術后無復發,15人有遠端的復發。比較短期無復發生存(RFS)和長期無復發生存患者的TDLN切片, 在RFS<48m組中發現更多的PD-1/PD-L1交互作用(圖9A、B)。統計患者腫瘤組織切片中相互作用,未觀察到顯著差異。相互作用多少與患者預后的相關,因此可以將TDLN內的PD-1/PD-L1結合程度作為篩選高?;颊咧笜?。

    圖3. 二期黑色素瘤患者體內的PD-1/PD-L1交互作用 A.二期黑色素瘤患者的TDLN切片,染色為PD-1/PD-L1結合點;B.切片的統計結果;
    ? ? ? ?本文研究數據表明,PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑可以放大T細胞的抗腫瘤效應,在這一過程中,TDLN比腫瘤發揮更大作用。其他實驗中也多次得到類似結果,TDLN對 PD-1/PD-L1免疫抑制劑的抗腫瘤作用至關重要??墒中g切除的腫瘤通常也會切除TDLN,這使得免疫藥物的療效受到影響。而在手術切除前給予藥物,發揮TDLN的作用,也就是一些新輔助免疫療法的設想。
    ? ? ? ?目前臨床上開展100多項的PD-1/PD-L1新輔助治療試驗,涉及的腫瘤種類繁多,單藥及聯合用藥組合都有覆蓋。第一批實驗主要選擇對PD-1/PD-L1有一定響應的腫瘤種類,初期的實驗結果令人鼓舞。
    ? ? ? ?采用新輔助療法意味著患者需要推遲治療,而免疫藥物可能對患者沒有太大作用。這就需要患者與醫生綜合考量,而隨著實驗數據的增加,會有更多指標篩選適宜患者。
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    [1] Forde, P.M., et al., Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(21): p. 1976-1986.
    [2] Topalian, S.L., J.M. Taube, and D.M. Pardoll, Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science, 2020. 367(6477).
    [3] Dammeijer, F., et al., The PD-1/PD-L1-Checkpoint Restrains T cell Immunity in Tumor-Draining Lymph Nodes. Cancer Cell, 2020. 38(5): p. 685-700 e8.


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