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    腫瘤免疫治療的雙刃劍:細胞因子釋放綜合征(上)
    2021-01-08 訪問次數:179
    ? ? ? ?過去的10年里,癌癥免疫進展突飛猛進,諸如免疫檢查點、T細胞接合療法(BiTE雙抗、CAR-T)等高效的免疫療法在臨床試驗中已顯示出療效,其中一些藥物已經獲得了監管部門的批準。但是,隨著臨床經驗的增多,人們對這些藥物潛在的副作用,尤其是細胞因子釋放綜合征(CRS)的認識也日益提高。本文主要綜述了CRS的臨床表現、發生率、鑒別診斷、發生機制等。
    ? ? ? ?細胞因子釋放綜合征(CRS)是一種全身性炎癥反應,可由多種因素觸發,如感染和藥物?!凹毎蜃俞尫啪C合征”一詞最早在上世紀90年代早期提出,在CD3抗體(OKT3)莫羅單抗用于治療體器官移植中提出。隨后,在其他抗體輸液中也發現CRS,如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、CD28超激動劑TGN1412、利妥昔單抗、奧比努妥單抗、阿侖單抗、 brentuximab、dacetuzumab和納武利尤單抗。在服用非蛋白類抗癌藥物如奧沙利鉑和來那度胺中也觀察到CRS。此外,在半相合供體干細胞移植和移植物抗宿主病中也有報道。由大量T細胞激活造成的細胞因子風暴是在嚴重病毒感染如流感中提出的病理機制。?
    ? ? ? ?近來,隨著新型與T細胞結合的免疫治療制劑的成功,CRS的受關注度日益增長,且代表了這類療法中最常見的嚴重不良反應之一。T細胞接合免疫療法包括BiTE和CAR-T,這兩種免疫治療策略近年來已推廣到臨床應用,并且在幾種血液系統惡性腫瘤中表現出顯著療效,如急性淋巴細胞性B細胞白血?。˙-ALL)、慢性淋巴細胞性白血?。–LL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
    ? ? ? ?2014年,經過FDA的加速審批,八項CD19的CD3 BiTE博納吐單抗(blinatumomab)被批準用于費城染色體陰性的復發性或難治性B細胞前體ALL。最近,兩種CAR-T細胞療法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel已獲得FDA批準用于難治性CD19陽性B-ALL和復發或難治性大B細胞淋巴瘤。目前已有許多在臨床中開發階段的雙抗、多抗和CAR-T。此外,處于早期臨床開發T細胞接合免疫療法包括:雙親和性再靶向抗體(DART)、對抗癌癥的免疫動員單克隆抗體TCRs(ImmTAC)和其他基于TCR的抗體。?
    ? ? ? ?第一個T細胞接合療法blinatumomab]和靶向CD19的CAR-T的研究表明,CRS是這些療法的最重要的不良事件。因此,當前大多數CRS數據均來自血液惡性腫瘤的CAR-T和blinatumomab研究。在CD19靶點的CAR-T臨床試驗中,CRS的報道頻率高達100%,嚴重以致危及生命。將來,T細胞接合療法藥物將越來越多地在臨床研究和學術癌癥中心之外使用,對于腫瘤學家和重癥監護專家來說,熟悉這種并發癥及其臨床管理就變得至關重要。?
    表1:近期臨床試驗中報道的CRS

    一、CRS的臨床表現
    ? ? ? ?CRS可能出現多種癥狀,從流感樣輕度癥狀到嚴重的威脅生命的過度炎癥反應(圖1)。CRS輕度癥狀包括發燒、疲勞、頭痛、皮疹、關節痛和肌痛。較嚴重的患者以低血壓和高燒為特征,可發展為不受控制的全身性炎癥反應,出現需要升壓藥循環的休克、血管滲漏、彌散性血管內凝血和多器官系統衰竭。CRS患者常見的實驗室異常包括血細胞減少、肌酐和肝酶升高、凝血參數紊亂以及高CRP(C型反應蛋白)。

    圖1:CRS的臨床表現
    ? ? ? ?呼吸道癥狀在CRS患者中很常見。輕度患者可能會出現咳嗽和呼吸急促,但可能會發展至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),并伴有呼吸困難、低氧血癥,胸部X光檢查出現雙側渾濁。ARDS有時可能需要呼吸機輔助。值得注意的是,在患有CRS的患者中,需要呼吸機輔助的情況通常不是由于呼吸窘迫導致的,而是由于神經毒性繼發的氣道不受保護而引起的。嚴重CRS的患者還會出現腎臟衰竭或心臟功能不全、超聲射血分數降低的癥狀。此外,嚴重CRS的患者經常出現血管滲漏,并伴有周圍和肺水腫。?
    ? ? ? ?嚴重的情況下,CRS可能伴有臨床癥狀和實驗室指標異常,類似于噬血細胞淋巴組織細胞增多癥(HLH)或巨噬細胞活化綜合征(MAS)。CRS相關HLH患者表現出HLH/MAS的典型臨床和實驗室檢查結果,例如高燒、高鐵蛋白水平和高甘油三酯血癥。在B-ALL的blinatumomab的III期研究中,13名CRS患者中有4名出現HLH。?
    ? ? ? ?一些患者在接受T細胞接合療法后出現神經毒性。神經系統癥狀包括輕度混亂、發詞困難、頭痛、幻覺、失語癥、偏癱、顱神經麻痹、癲癇和嗜睡。在CAR-T細胞療法中,神經毒性是第二個最常見的嚴重不良事件,因此引入了專有術語“ CAR-T相關性腦病綜合征”(CRES)。但CAR-T的神經毒性似乎與CRS并不直接相關,因為神經系統癥狀并不總是與CRS發作同時發生,神經毒性可以在CRS之前或CRS消退后發生。由于神經毒性與CRS缺乏嚴格時間關聯性,導致對神經系統癥狀的病理生理學了解較少,但至少神經毒性可能至少有部分是獨立于CRS的。此外,臨床試驗的經驗表明,神經系統癥狀的治療與CRS不同。?
    二、CRS的發生率
    ? ? ? ?在接受癌癥免疫治療的患者中,CRS的發生率因免疫治療制劑類型而有很大差異。CAR-T細胞療法中,CRS可能在輸注藥物后幾天發生,也可在輸注藥物后幾周發生。大多數傳統的單克隆抗體,CRS的發生率較低,而T細胞接合的癌癥免疫療法則具有特別高的CRS風險。?
    ? ? ? ?盡管大多數有反應的患者至少經歷了一定程度的CRS,但CRS的嚴重程度與臨床響應之間似乎沒有直接關聯。CRS似乎并不是對T細胞接合療法產生反應的先決條件。一些患者完全緩解但沒有明顯的CRS癥狀,而另一些患者出現嚴重反應且指標異常,但沒有臨床響應。
    ? ? ? ?臨床研究確定了許多CRS嚴重程度的預測因素。CRS的風險受多種因素的影響:治療類型、潛在疾病以及患者本身的因素等。幾種臨床因素與CAR-T細胞治療后CRS的嚴重程度有關。許多CRS誘導劑具有“首劑量效應”,即僅在首次給藥后出現最嚴重的癥狀,而在隨后的給藥后不再出現?!笆讋┝啃北徽J為是由于開始治療時疾病負荷更重。疾病負荷是CAR-T或T細胞雙抗給藥后判斷是否發生嚴重CRS的重要因素。例如,ALL患者的疾病負擔與CRS的嚴重程度有關。類似的現象在鼠淋巴瘤模型中呈現,注射CAR-T的高腫瘤負荷小鼠中出現致死CRS,而低腫瘤負荷的小鼠未出現CRS癥狀。?
    ? ? ? ?給藥劑量是影響CRS風險的另一個因素。此外,T細胞活化的強度和T細胞擴增的程度似乎與CRS的嚴重程度相關。與成人相比,兒童患CRS的風險似乎更高。在兩項CD19的CAR-T細胞臨床試驗中,兒科ALL患者輸注CD19的CAR-T細胞后CRS發病率分別為30/30(100%)和16/21(76%)。小兒患者CRS發生率較高的原因尚不清楚,但可能與所用細胞劑量較高或兒童免疫系統較不成熟有關。?
    ? ? ? ?T細胞接合治療藥物的類型會影響總體風險以及CRS的發作。盡管T細胞的激活是所有T細胞接合療法中常見的潛在觸發因素,但不同的治療制劑之間也存在差異,這些差異會影響CRS的發生率、時程和臨床管理。由于CAR-T細胞可在體內循環中持續超過1年,因此CRS的風險會延續一段時間,但通常在輸注后2周內最高。在CAR-T細胞療法中,CAR結構的性質會影響CRS臨床表現的發生、嚴重性和時間,在缺少附加的共刺激信號傳導域的第一代CAR-T研究中很少觀察到CRS。在第二代CAR-T中,不同的結構的CAR-T,CRS的比率也存在差異。具有CD28共刺激結構域的CAR-T誘導活躍但自限性的CAR-T細胞增值,而4-1BB共刺激結構域則促進了更長的持久性。包含CD28共刺激域的CAR-T似乎CRS風險更高。在兩項隨機臨床試驗中,NHL(非霍奇金淋巴瘤)患者接受含CD28共刺激域的CAR-T治療后,CRS的發病率分別為93%和57%。但是,由于患者人群的差異以及CRS診斷的差異,尚無法明確CAR-T結構和CRS風險之間的相關性。最后,在輸注CAR-T細胞之前進行淋巴清除會影響CRS的風險。在用環磷酰胺或氟達拉濱進行淋巴清除后,觀察到更高的CRS的發生率。這很可能是由于聯合治療實現更顯著的淋巴衰竭繼發更高擴張率的后果。
    三、鑒別診斷
    ? ? ? ?在臨床上,CRS患者通常表現出非特異性綜合征,使診斷具有挑戰性。關鍵是將CRS與其他具有相似臨床癥狀和體征但需要不同治療的炎癥性疾病區分開。?
    ? ? ? ?腫瘤溶解綜合征(TLS)可以模仿CRS,并表現為發燒、急性腎衰竭、心律不齊和癲癇發作等癥狀。盡管通??梢愿鶕卣餍詫嶒炇抑笜水惓#ɡ绺吣蛩嵫Y、高鉀血癥、高磷酸鹽血癥和低鈣血癥)容易地將腫瘤溶解綜合征(TLS)與CRS區別開來,但有時可能很難確定CRS和腫瘤溶解綜合征是否同時發生。
    ? ? ? ?將CRS患者與敗血癥患者區分開來很重要,因為如果在敗血癥患者中使用CRS可能會有害。但不幸的是,將敗血癥與CRS區分開來是極其困難的。實際上,根據最新定義,嚴重CRS的患者中有很大一部分將符合敗血癥的臨床標準,即:器官功能障礙的可疑感染定義為順序器官衰竭評估(SOFA)評分提高2分以上。此外,由于患者乳酸水平較高,需要使用升壓藥,因此這些患者中的很大一部分也將達到膿毒性休克的標準。
    ? ? ? ?CRS患者感染的風險很高,為控制CRS而進行的免疫抑制治療可掩蓋某些感染跡象,從而延遲了感染的診斷和治療。在一項針對性研究中,133位患者接受CD19靶向CAR-T細胞療法后,有23%的患者在CAR-T細胞輸注后的最初4周內發生了感染。感染通常在CRS發作后開始。在93例CRS患者中,有28例(30%)感染。?
    ? ? ? ?CRS患者中發生的感染主要來自細菌,其次主要是涉及呼吸道的病毒感染。真菌感染很少見,主要在以前接受過自體或異體干細胞移植并患有嚴重CRS的患者中觀察到。大多數感染發生在CAR-T細胞輸注后早期,而CRS嚴重程度是感染的最重要危險因素。因此,對于感染保持高度警惕是至關重要的,如果懷疑感染,應迅速啟動適當的經驗性抗菌治療。所有患有CRS的患者均應接受廣泛的診斷檢查,以排除感染,包括胸部X光檢查和血液培養。此外,在開始免疫治療之前,應仔細檢查患者是否有感染跡象。導致CRS患者感染增加的機制尚不清楚。與CRS相關的感染傾向類似于HLH/MAS患者的嚴重免疫抑制,這也具有嚴重感染并發癥的高風險。一個合理的解釋可能是,CRS中大量細胞因子的釋放會引起某種形式的免疫麻痹,這使患者更容易受到感染。這一假設與以下觀察結果一致:在更嚴重的CRS患者中,感染的發生率更高。?
    ? ? ? ?正如已經提到的,類似HLH/MAS的綜合癥可以作為CRS的一個進展階段,通常是嚴重CRS的表現。CRS相關的HLH很難與原發性HLH或其他可模仿HLH的疾?。ㄈ鐢⊙Y)區分開。表2總結了一些有助于將CRS相關的HLH與其他類似情況相區別的因素。即使在大多數情況下,與CRS同時發生的HLH/MAS都是由CRS觸發的,但應考慮HLH/MAS的其他原因,例如遺傳缺陷(兒科患者)、自身免疫性疾病、感染或潛在的惡性腫瘤本身。具有嚴重神經毒性的患者需要徹底的神經系統檢查,其中應包括仔細的神經系統檢查,如果有適用條件,還應包括腦成像、脊柱檢查和腦電圖檢查。

    表2:CRS相關HLH/MAS的鑒別診斷


    ? ? ? ?由于大多數T細胞結合劑均包含非人類蛋白序列,因此存在過敏性藥物反應的風險。過敏反應還可能出現皮疹、蕁麻疹、發燒、呼吸困難、低血壓和胃腸道癥狀,最終導致心肺功能衰竭。與CRS癥狀不同的是,I型反應發生于反復暴露于病原體之后。醫師應判斷重復輸注免疫制劑后患者的過敏反應癥狀。但迄今為止,僅有少量免疫治療相關嚴重過敏反應或過敏性休克病例的文獻。如果懷疑過敏性休克,應立即給予腎上腺素和抗組胺藥。?
    ? ? ? ?鑒于所有這些臨床表現都與CRS非常相似,因此對CRS進行明確的診斷非常具有挑戰性。而且因為針對CRS的某些治療可能減輕免疫療法的有效性,因此開發有助于診斷CRS的可靠診斷測試成為未來研究的重中之重。這樣的測試可以大大提高CAR-T細胞療法的有效性和安全性。?
    ? ? ? ?而下一篇文章中,我們也會介紹到,CRS的病理生理學、臨床監管和未來展望??梢灶A見,隨著我們在管理T細胞結合免疫療法的副作用方面獲得越來越多的經驗,CRS的治療算法將在未來發生變化。
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    參考文獻:
    Cytokine release syndrome?Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp G?del, Marion Subklewe, Hans Joachim Stemmler, Hans Anton Schl??er, Max Schlaak, Matthias Kochanek, Boris B?ll, Michael S. von Bergwelt-Baildon?J Immunother Cancer. 2018; 6: 56. Published online 2018 Jun 15. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9PMCID: PMC6003181


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